Wade Wilson, das zähe Ex-Special-Forces Mitglied, hält sich mit draufgängerischen Söldner-Jobs über Wasser. Diese sind so riskant, dass sein Freund Weasel in seiner Lieblingsbar einen „Deadpool“ aufstellt um auf den nächsten toten Söldner zu wetten. In der selben Bar verliebte sich Wade in eine Escort-Dame mit dem Namen Vanessa. Als er ihr einen erfolgreichen Heiratsantrag macht, und sein Glück perfekt ist, erkrankt er unheilbar an Krebs. Er flüchtet vor Vanessa in ein geheimes Versuchslabor. Der Leiter, Francis, verspricht ihm Heilung und verleiht ihm dabei sogar übermenschlich starke Superkräfte. Die Experimente sind jedoch grausam und ähneln einer Folter, bis seine Superkräfte letztendlich erwachen und er sein Alter-Ego Deadpool annimmt. Ausgestattet mit neuen Fähigkeiten und einem schrägen Sinn für Humor begibt sich Deadpool auf die Jagd nach seinen Peinigern, die beinahe sein Leben zerstörten.